Entstehung von Tumoren

Einführung

Die Ursachen der Bildung von Tumoren sind in erster Linie bei Mäusen und beim Menschen untersucht. Die wenigen von Hunden bereits bekannten Mechanismen der Tumorentstehung lassen es wahrscheinlich erscheinen, dass es dort nicht anders ist. Soweit möglich, wird im Folgenden auf Besonderheiten beim Hund eingegangen.

1. Eigenschaften einer Tumorzelle

Jeder Tumor geht auf eine einzelne Zelle zurück, die durch irgendeinen Mechanismus zur Tumorzelle geworden ist und sich danach stark vermehrt hat. Zwei wesentliche Veränderungen zeichnen jede Tumorzelle aus:

a.) Eine Tumorzelle verliert ihre Eigenschaft, im Ruhezustand zu bleiben und sich nicht zu vermehren. Sie beginnt, sich unaufhörlich zu teilen. Sie versteht nicht mehr die von ihren eigenen Genen, aber auch von anderen Zellen ausgesandten Botschaften, die besagen: "Teile dich nicht". Während gesunde Zellen aller Säugetiere sich während des Lebens eines Tieres maximal ca. 50 bis 60 mal teilen können, wird eine Tumorzelle unsterblich, sie wird "immortalisiert". Je aggressiver ein Tumor ist, umso schneller teilen sich seine Zellen; in manchen Tumoren brauchen sie nur wenige Stunden, in anderen Tage, Wochen oder gar Monate (weniger aggressive Tumoren), um sich einmal zu teilen.

b.) Eine Tumorzelle verändert ihre Eigenschaften derart, dass sie aus ihrem normalen Verband ausbrechen und in das umgebende Gewebe auswandern kann. Sie kann durch die Lymphbahnen oder Blutgefäße ausgeschwemmt und an anderen Stellen Tochtergeschwülste (Metastasen) bilden. Eine solche veränderte Zelle, die in der Lage ist, aus ihrem Zellverband auszubrechen, bezeichnet man als transformierte Zelle. Viele ihrer biochemischen Eigenschaften haben sich geändert, so dass sie sich stark von einer gesunden Zelle unterscheidet.

2. Mutationen

Alle diese Eigenschaften werden durch die auf den Chromosomen der Zellen befindlichen Gene kontrolliert. Die Gene können durch Mutationen verändert werden, also Fehler bekommen, die die Funktionen der Gene zerstören, aber auch in neue Bahnen lenken können. So wie der Satz: "Man bohrt nicht in der Nase" durch eine einzelne "Mutation" einen neuen Sinn bekommen kann ("Max bohrt nicht in der Nase"), kann durch eine andere "Mutation" auch Unsinn entstehen: "Man bahrt nicht in der Nase" oder gar der Sinn verdreht werden: "Man bohrt in der Nase". Ähnlich ist das auch mit den Genen: sie können zerstört oder in ihrer Funktion verändert werden.

3. Signalketten

Wenn eine Zelle wachsen (also sich teilen und vermehren) soll, dann bekommt sie von anderen Zellen die Botschaft, das zu tun. Dies geschieht über Botenstoffe, die sog. Wachstumsfaktoren, die von den Zellen ausgeschieden werden. Ein Wachstumsfaktor wird nur erkannt, wenn er auf die "richtige" Zelle auftrifft: Die Zelle beginnt dann, sich zu teilen. Andere Zellen ignorieren diesen Faktor. So werden z.B. bei einer Wunde aus den im Blut vorhandenen Blutplättchen (Thrombozyten) Wachstumsfaktoren ausgeschieden, die die benachbarten Zellen der Haut zur Teilung anregen, so dass die Wunde geschlossen wird. Andere Zellen, auf die diese Wachstumsfaktoren auch treffen, die aber mit dem verletzten Gewebe nichts zu tun haben, ignorieren diese Faktoren.

Wenn ein Signal wie z.B. ein Wachstumsfaktor auf eine Zelle trifft, dann wirkt in der Regel das Signal nicht direkt auf ein Gen, sondern zunächst auf ein Protein auf der Zelloberfläche. Dieses Protein (meist ein Enzym) schickt dann selbst Signale aus, die wiederum von anderen Enzymen in der Zelle erkannt und wieder weiter gegeben werden. Es wird also eine ganze Kaskade von Signalen abgegeben, bis schließlich das eigentliche Ziel, nämlich das für die Anregung zum Wachstum verantwortliche Gen aktiviert wird. Solche "Signalketten" können aus zwei oder drei Gliedern, aber auch aus einem Dutzend oder gar mehr Gliedern bestehen. Als Signale, die von außen auf die Zelle auftreffen, können neben den Wachstumsfaktoren auch Hormone, aber auch Nahrungsbestandteile, Medikamente, Gifte u.v.a. dienen.

4. Einige weitere, zum Verständnis des Textes nötige Begriffe:

Die Lehre von den Tumoren wird Onkologie genannt; die für die Entstehung von Tumoren verantwortlichen zellulären Gene auf den Chromosomen der Zellen bezeichnet man als Onkogene (deren normale Funktion ist allerdings nicht die Bildung von Tumoren, sondern die Regulation des Wachstums der Zelle; s.u.). - Da jedes Chromosom in der Zelle doppelt vorkommt (eines vom Vater, eines von der Mutter), liegt auch jedes Gen in zwei Kopien vor, den beiden "Allelen". Sie sind in der Regel identisch oder nahezu identisch. - Als einen gutartigen Tumor bezeichnet man eine Geschwulst, deren Zellen nicht aus dem Verband ausbrechen können. Der gutartige Tumor bildet also keine Metastasen, kann aber aufgrund seines permanenten Wachstums auch erhebliche Probleme bereiten.

Die Tumormechanismen:

1. Auslöser der Tumoren

Wie dargelegt, muss aus einer Zelle eine transformierte und immortalisierte Zelle werden, bevor ein bösartiger Tumor entstehen kann. Es sind also mindestens zwei Schritte notwendig, damit eine Tumorzelle entstehen kann. Auslöser sind zum einen die krebsauslösenden ("karzinogenen") Stoffe, die i. A. die Transformation verursachen, zum andern die ko-karzinogenen Stoffe (auch "Tumor-Promotoren"), die das Wachstum der Zelle fördern und somit die Voraussetzung dafür schaffen, dass sie irgendwann einmal zur unsterblichen Zelle wird.

Karzinogene Stoffe können chemische Stoffe sein, wie sie zahlreich in der Natur bzw. in den durch den Menschen hergestellten Chemikalien vorhanden sind. Dazu kommen die physikalischen Karzinogene, v.a. radioaktive Strahlung, Röntgenstrahlung, Höhenstrahlung, UV-Strahlung, aber auch feste Stoffe wie z.B. Asbest. Und nicht zuletzt gibt es eine Reihe von krebsauslösenden Viren.

Die kokarzinogenen Stoffe sind meist auch Stoffe aus unserer Umwelt und in den meisten Fällen nicht bekannt. Oft sind es pflanzliche Stoffe, die wir unwissend mit der Nahrung aufnehmen. Während Hunderte von pflanzlichen karzinogenen Stoffen eindeutig nachgewiesen sind, kennt man bisher nur ein paar Hand voll kokarzinogene - sie sind aber nicht weniger verbreitet als die karzinogenen.

Karzinogene Stoffe sind beispielsweise in vielen Schimmelpilzen vorhanden (insbesondere Aflatoxin), aber auch in den Blättern oder anderen Teilen von Blütenpflanzen. Beispiel: Tabakpflanze, aus deren Blättern über fünfzig karzinogene Stoffe isoliert wurden, so z. B. Benzol, Benzpyren, Nitrosamine, Cadmium u.v.a. Ein Teil der Stoffe wird allerdings erst durch das Erhitzen der Tabakblätter (in der Zigarette etc.) zu einer karzinogenen Substanz verwandelt.

Bekannte kokarzinogene Substanzen hat man z. B. aus Wolfsmilchgewächsen isoliert. Mit Sicherheit sind sie aber auch in vielen anderen Pflanzen vorhanden. Hier gibt es große regionale Unterschiede auf den Erdkontinenten. So sind in Teilen Afrikas, in Südchina oder in Brasilien einige menschliche Tumoren, die bei uns praktisch nicht vorkommen, sehr häufig, obwohl die Viren, die dafür verantwortlich sind, bei uns genauso verbreitet sind. Welche (höchstwahrscheinlich pflanzlichen) Substanzen in diesen Ländern die große Häufigkeit einiger Tumoren bewirken, ist bisher unbekannt.

Zellen, die wachsen und sich teilen, sind anfälliger gegenüber Karzinogenen und Kokarzinogenen als Zellen in ruhendem Gewebe. Daher sind Leukämien (Blutkrebs), die sich aus den sich rege teilenden Stammzellen im Knochenmark (den Vorläuferzellen der Blutzellen) entwickeln, oder das Mammakarzinom (der Krebs der Milchdrüsen) besonders häufige Tumorformen.

2. Genetische Wirkungsmechanismen der Karzinogene und Kokarzinogene

Alle diese Stoffe wirken letztlich auf zelluläre Gene, die für die kontrollierte Zellteilung wichtig sind. Dabei unterscheidet man zwei Gruppen von Genen. Bei der einen Gruppe besteht die normale Funktion der Gene darin, eine Zelle anzuregen, aus dem Ruhezustand in die Wachstums- oder Teilungsphase einzutreten. In einem normalen Gewebe, das sich im erwachsenen Tier im Regelfall nicht mehr vergrößern muss, sind die meisten Zellen im Ruhezustand. Die genannten wachstumsfördernden Gene sind hier also inaktiv. Sie werden nur aktiv, wenn absterbende Zellen ersetzt werden sollen, wenn Wunden geheilt werden müssen oder wenn sich das Gewebe vergrößern muss, wie z.B. das Gewebe der Brustdrüsen bei Beginn einer Trächtigkeit (bzw. Scheinträchtigkeit).

Die zweite Gruppe von Genen hat eine gegenteilige Funktion: Ihre Aufgabe besteht darin, im Normalfall das Wachstum zu verhindern. Sie sind also im Ruhezustand der Zelle aktiv, sie sind die "Bremser" des Wachstums.

Da Störungen in den beiden genannten Gengruppen zu einem Wachstumsstimulus führen können, sind sie beide in der Lage, bei der Tumorbildung entscheidend mitzuwirken. Sie werden daher, wie oben bereits erwähnt, auch als Onkogene bezeichnet. Die Onkogene der ersten Gruppe (die aktiv werden müssen, damit sich eine Zelle teilt) werden als dominante Onkogene bezeichnet, da es ausreicht, wenn nur eines der beiden Allele aktiv ist. Karzinogene sind oft in der Lage, diese Gene anzuschalten, so dass sie permanent aktiv bleiben (und so z. B. die Zelle unentwegt zur Teilung anregen).

Die Onkogene der zweiten Gruppe sind dagegen rezessiv: beide Allele müssen gestört sein, damit die Zelle aus dem Ruhezustand ausbrechen kann. Man kann die Aufgabe dieser Gene auch als Tumor-Unterdrücker bezeichnen, weswegen sie die Bezeichnung Tumor-Suppressor-Gene bekommen haben. Von den Tumor-Suppressorgenen gibt es nur wenige, vielleicht ein paar Dutzend. Im Gegensatz dazu gibt es weit über hundert dominante Onkogene.

Ein Tumor kann also entstehen, wenn diese Onkogene in ihrer normalen Funktion gestört werden. Da aber, wie oben dargelegt, immer mehrere Funktionen der Zellen verändert werden müssen, bevor sich ein bösartiger Tumor entwickeln kann, sind auch praktisch immer mehrere Onkogene beteiligt, die die Immortalisierung der Zelle bzw. ihre Transformation verursachen. Meist sind in einem Tumor mindestens ein Tumor-Suppressorgen mutiert (ausgefallen) und ein oder mehrere dominante Onkogene durch Mutation unumkehrbar aktiviert.

3. Natürliche Mechanismen der Tumorunterdrückung

Weil die Zahl der Gene groß ist, die an der Regulation des Wachstums der Zellen beteiligt sind und daher bei einer Störung Tumoren induzieren könnten, gibt es auch zahlreiche "Wächter", die dafür sorgen, dass alles in geregelten Bahnen bleibt. Die genannten Tumor-Suppressorgen sind extrem wichtige Wächter (weshalb Tumoren, bei denen diese Wächter ausgefallen sind, oft besonders bösartig sind).

Aber es gibt auch Wächter auf vorgeschalteten Ebenen, solche, die karzinogene Stoffe bereits abfangen, bevor sie Schaden anrichten können. Ein bekanntes Beispiel ist die Ascorbinsäure, unser Vitamin C, das u. a. verhindert, dass an sich harmlose Substanzen oxidieren und erst dadurch zu Mutagenen und Karzinogenen werden können. Die meisten Tiere produzieren Ascorbinsäure in großen Mengen; wir Menschen müssen es leider zu uns nehmen. Dafür haben wir andere gute Waffen, z. B. bestimmte Enzyme, die entgiftende Wirkung haben. Ein Beispiel ist das Enzym N-Acetyltransferase (NAT), für das es mehrere Gene gibt und von denen eines z. B. bei Hunden fehlt. Andererseits produzieren die Hunde gewaltige Mengen an Ascorbinsäure, ein 30kg schwerer Hund täglich ca. 15g! (Daher ist es unsinnig, dem Hund zusätzliches Vitamin C zuzuführen, es sei denn, sein Vitamin-C-Stoffwechsel ist gestört.) Vielleicht kompensieren die großen natürlichen Vitamin-C-Mengen beim Hund wenigstens teilweise die fehlende NAT. Es gibt auch Menschen mit einer erblich bedingten nur schwach aktiven NAT. Diese Personen erkranken besonders leicht an Tumoren. - Es gibt aber auch noch zahlreiche andere Enzyme, die bei der Entgiftung beteiligt sind, die NAT ist nur ein Beispiel.

Ein weiterer ganz wichtiger Wächter ist das Immunsystem. Tumorzellen tragen auf ihrer Oberfläche häufig besondere Merkmale, die vom Immunsystem oft, aber leider nicht immer, erkannt werden. Die meisten Tumorzellen werden deshalb durch das Immunsystem ausgemerzt, bevor sie sich so vermehren können, dass sie einen Tumor bilden. Aber einige Zellen schaffen es manchmal, sich so unter einer Tarnkappe zu verstecken, dass sie dem Immunsystem entgehen und sich unentdeckt vermehren können.

Einige praktische Konsequenzen, die sich aus dem Vorgesagten ableiten lassen:

1. Gewebe, die von Natur aus Wachstumsschwankungen unterzogen sind, wie die Milchleisten der Hündinnen, sind besonders gefährdet. Dazu kommt, dass die weiblichen Geschlechtshormone eine kokarzinogene Wirkung entfalten können. Das Tumorrisiko bei einer nicht kastrierten Hündin ab dem 6. Lebensjahr beträgt etwa 70%! Wenn, wie gelegentlich als Argument gegen eine Kastration der Hündin argumentiert wird, Frauen sich auch nicht grundsätzlich die Eierstöcke entfernen lassen, so ist das ein falsches Argument: der Hormonzyklus der Frau ist nicht zu vergleichen mit dem der Hunde. Und eine Frau würde sicher anders argumentieren, wenn sie ein 70%iges Risiko tragen würde, ab mittlerem Lebensalter an Brustkrebs zu erkranken! Eine Frau, bei der ein Frühstadium eines Krebses des Gebärmutterhalses diagnostiziert wird (Zervixkarzinom), weiß, dass sie wenig Chancen hat, den Krebs zu überleben, wenn sie sich nicht rechtzeitig operieren lässt. [Immerhin erkranken in Mitteleuropa 16% aller Frauen an dieser durch Viren verursachten Krankheit (wobei Raucherinnen ca. 5 mal häufiger betroffen sind als Nichtraucherinnen - wegen der im Rauch enthaltenen Kokarzinogene)].

2. Der Kontakt mit karzinogenen und kokarzinogenen Stoffen muss soweit wie möglich vermieden werden. Dass viele Menschen das mit vollem Bewusstsein nicht tun, entbehrt jeder Logik (86% aller Raucher sterben an den Folgen ihrer Sucht). Aber neben dem Tabakgenuss gibt es noch weitere Ursachen, darunter viele pflanzliche Stoffe, die wir im Einzelnen heute oft noch nicht kennen. Daher halte ich es für Unsinn, wenn manche Leute glauben, pflanzliche Medikamente seien grundsätzlich harmloser als chemisch hergestellte. Die wenigsten pflanzlichen (erst recht nicht die homöopathischen) Medikamente sind darauf getestet, ob sie Karzinogene oder Kokarzinogene enthalten, im Gegensatz zu allen heute chemisch hergestellten Stoffen.

Einen Hund dazu zu bringen, vornehmlich pflanzliche Kost zu sich zu nehmen, wie von manchen erwogen wird, zeigt, dass die o.g. Zusammenhänge nicht bekannt sind. Nicht einmal beim Menschen ist, trotz vieler Untersuchungen, klar, ob rein vegetarische Kost das generelle Tumorrisiko senkt. Bei einem Hund, dessen natürliche Nahrung nur zum kleinen Teil aus pflanzlichen Bestandteilen besteht, sind die für pflanzliche Nahrung notwendigen Entgiftungsmechanismen sicher nur gering vorhanden.

Schlussbemerkungen

Über die Beteiligung von Viren bei der Tumorentstehung bei Hunden ist wenig bekannt. Da es entsprechende Viren als Krebsauslöser in großer Zahl beim Menschen, bei der Katze, bei allen darauf hin untersuchten Nagetieren und vielen anderen Tieren gibt, zweifle ich nicht daran, dass sie auch beim Hund eine Rolle spielen. In jedem Fall sind aber die Tumor-Suppressorgene und die dominanten Onkogene entscheidend an der Tumorentstehung beteiligt. Das beim Menschen am häufigsten in Tumoren gefundene mutierte Gen ist "P53", wohl das wichtigste Tumor-Suppressorgen überhaupt, das in der gesunden Zelle quasi den Oberwächter der Zellteilung darstellt. Soweit wir wissen, ist dies auch beim Hund nicht anders. Ob wir uns dieses Wissen einmal züchterisch oder therapeutisch werden nutzbar machen können, muss die Zukunft erweisen.

 

Fassung vom 14. Februar 2005
Dr. Roland Friedrich
Professor für Virologie und molekulare Onkologie
am Universitätsklinikum Gießen
http://www.glamis.de
Giessen, Deutschland